Preclinical development of the AMC-HepaRG-Bioartificial Liver

Acuut Leverfalen (ALF) en acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF) zijn ziektebeelden die alleen met een levertransplantatie te behandelen zijn. Helaas sterft een aanzienlijk deel van de patiënten omdat er geen donorlever beschikbaar is, ze niet in aanmerking komen voor transplantatie, of omdat hun uitganssituatie te slecht was. De AMC-Bioartificiële-Lever (BAL), ofwel kunstlever, is bedoeld om de leverfunctie van deze patiënten te ondersteunen totdat een donorlever beschikbaar komt of, nog beter, tot de eigen lever herstelt.
Het doel van dit poefschrift was om de AMC-BAL richting klinische toepassing te ontwikkelen en om meer inzicht te krijgen in het functioneren van HepaRG cellen.
Er wordt een literatuuroverzicht gegeven van beschikbare potentiele celbronnen voor kunstlevers, waarbij geconcludeerd wordt dat de ontwikkeling van levercellen uit stamcellen de laatste jaren vorderde, maar dat de functionaliteit nog ver achterblijft bij die van HepaRG cellen.
Daarna volgen studies waarin HepaRG cellen verder worden gekarakteriseerd onder uiteenlopende omstandigheden. De functionaliteit van de cellen verbeterde onder hogere zuurstofconcentraties en in 3D kweekplatforms, fenomenen die nauw bleken te correleren met toegenomen mitochondriële biogenese. Ook werd de tolerantie van de cellen voor zowel gezond bloedplasma als dat uit een ALF-achtergrond bestudeerd, waarbij een toxische fractie werd gekarakteriseerd die een sterke pro-inflammatoire respons teweeg bracht en leverdifferentiatie omkeerde. Cellen in kunstlevers bleken hier minder gevoelig voor dan cellen in monolagen, na 16 uur blootstelling kon het effect grotendeels geneutraliseerd worden.
De opgedane kennis werd vervolgens ingezet om de HepaRG AMC-BAL op te schalen van 9mL naar 540mL, groot genoeg om een patiënt te ondersteunen.