Small numbers, big steps Accelerating treatment trials for rare genetic metabolic diseases

Genetische metabole ziekten vormen een diverse groep zeldzame aandoeningen met grote impact op kindersterfte en morbiditeit. Hoewel technologische vooruitgang heeft geleid tot verbeterde diagnostiek, blijft voor het merendeel van de ruim 1.500 genetische metabole ziekten een behandeling ontbreken. Slechts voor ongeveer 18% is een gerichte therapie beschikbaar. Traditionele klinische studies zijn vaak ongeschikt vanwege de lage prevalentie en heterogeniteit van deze ziekten. In dit proefschrift wordt onderzocht hoe door onderzoekers geïnitieerde studies, waaronder n-of-1 studies en open-label designs, kunnen bijdragen aan bewijs voor behandelingen bij genetische metabole ziekten.
Allereerst is de Metabolic Treatabolome ontwikkeld, een gestructureerde database van behandelbare genetische metabole ziekten. Vervolgens is een strategie beschreven om gepersonaliseerde studieopzetten vorm te geven, waaronder een review naar uitkomstmaten en protocollen voor n-of-1 trials. Ook werd een systematische review uitgevoerd naar de effectiviteit van ambroxol bij patiënten met de ziekte van Gaucher 2 en 3, waarin aanwijzingen werden gevonden voor klinisch voordeel. Er is een open-label studie en n-of-1 studie uitgevoerd bij patiënten met GRIN2B-neuro-ontwikkelingsstoornis, waarin L-serine positieve effecten liet zien. Bij patiënten met NANS-CDG liet postnatale sialzuurbehandeling geen effect zien, terwijl vroege behandeling mogelijk wel potentie heeft. De inzet van Volanesorsen bij een kind met LPL-deficiëntie voorkwam levensbedreigende complicaties. Tot slot wordt gereflecteerd op de kansen en beperkingen van single-case designs in zeldzame ziekten, en op de noodzaak van multidisciplinaire samenwerking en internationale infrastructuur om deze studies mogelijk te maken.
Deze benaderingen dragen bij aan het genereren van bewijs voor de behandeling van genetische metabole ziekten, waar grootschalige trials tekortschieten.