When immunity goes rogue Translational insights into T-cell metabolic and immune dysfunction in CLL

B-cellen kunnen ontaarden tot kwaadaardige cellen en zo leiden tot B-celkankers zoals chronische lymfatische leukemie (CLL) en diffuus groot-cellig B-cellymfoom (DLBCL). CLL treft vooral ouderen en kent een wisselend beloop. Nieuwe gerichte therapieën, zoals BTK-remmers en de BCL2-remmer venetoclax, hebben de uitkomsten sterk verbeterd, maar CLL blijft een chronische ziekte welke gepaard gaat met immuun-disfunctie, bijwerkingen en resistentie. Autologe T-celtherapie, met name CAR-T-cellen, biedt een veelbelovend alternatief, maar werkt duidelijk minder goed bij CLL dan bij andere hematologische maligniteiten.
Een gezond T-celmetabolisme is cruciaal voor activatie, proliferatie en effectorfunctie. In dit proefschrift worden metabole mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan T-celdisfunctie bij CLL en aan determinanten van CAR-T-effectiviteit bij DLBCL. We tonen aan dat CLL-T-cellen afwijkingen vertonen in vetzuur- en cholesterolmetabolisme, inclusief verlies van CD36⁺ T-cel subsets, verstoorde cholesterolhomeostase en opstapeling van vetten. Daarnaast induceren CLL-cellen pseudohypoxie en adenosine-gemedieerde remming, wat de energieproductie en activatie van T-cellen ondermijnt. We tonen aan dat een op venetoclax-gebaseerde behandeling deze afwijkingen deels herstelt en bovendien leidt tot een ‘normaler’ T-celprofiel met verbeterde metabole flexibiliteit.
Verder laten we zien dat in zowel de CLL, als de DLBCL-CAR-T-setting mitochondriale fitheid en de aanwezigheid van geheugen-T-cellen in het patiënten-materiaal sterk samenhangen met klinische respons en CAR-T-expansie. Kinaseremmers beïnvloeden bredere immuun routes en bieden aangrijpingspunten voor rationele combinaties. Gezamenlijk laat de data zien dat metabole rigiditeit en verstoringen in de tumormicro-omgeving centrale barrières vormen voor effectieve T-celimmuniteit. Het proefschrift benadrukt dat gerichte metabole herprogrammering, bijvoorbeeld via verbetering van vetzuurverbranding, mitochondriale gezondheid en metabole flexibiliteit, een sleutelstrategie kan zijn om T-cel gebaseerde therapieën bij hematologische maligniteiten duurzamer en effectiever te maken.