At the crossroads of life and death Molecular regulation of cell stress responses and cell death in B-cell malignancies

Ondanks vooruitgang in de behandeling van B-cel kankers blijven duurzame responsen beperkt doordat tumorcellen apoptose ontwijken. Doordat maligne B-cellen grote hoeveelheden immunoglobulinen produceren, staan ze onder continue stress van het endoplasmatisch reticulum (ER) en zijn ze sterk afhankelijk van stressrespons-mechanismen zoals de unfolded protein response (UPR). Dit proefschrift onderzoekt hoe cellulaire stress- en celdoodmechanismen therapeutisch benut kunnen worden om resistentie te doorbreken.
Hoofdstuk 2 toont aan dat cytotoxische T-lymfocyt (CTL)-gemedieerde celdood door CAR-T-cellen en bispecifieke antilichamen granulaire exocytose vereist en verloopt via een gemengd fenotype van zowel apoptose als necroptose (via de RIPK1-RIPK3-MLKL-route), gepaard gaande met HMGB1-secretie.
Hoofdstuk 3 verduidelijkt dat ER-stress-geïnduceerde apoptose in B-cel tumoren onafhankelijk is van death receptors (DR4/DR5) en de extrinsieke route. In plaats daarvan is deze celdood volledig afhankelijk van de intrinsieke route. Wel vertoont de combinatie van ER-stress-inductie met TRAIL sterke synergie.
Hoofdstuk 4 identificeert translatiefactor eIF5A als regulateur van ER-stressgevoeligheid in multipel myeloom (MM). Depletie van eIF5A verstoort de selectieve translatie van UPR-transcripten en beschermt tegen thapsigargin-geïnduceerde celdood, wat een directe koppeling tussen eiwitsynthese en stressadaptatie onthult.
Hoofdstuk 5 vergelijkt twee nonsense-mediated decay (NMD)-remmers. PRC1 activeert een brede UPR en synergeert met BH3-mimetica, terwijl CC-885 GCN2-afhankelijke eIF2α-fosforylering induceert en Mcl-1 verlaagt, wat aantoont dat uiteenlopende NMD-remming leidt tot specifieke stressresponsen.
Hoofdstuk 6 integreert deze inzichten en concludeert dat de afhankelijkheid van B-cel maligniteiten van stressresponsen kwetsbaarheden biedt. Het gericht manipuleren van de UPR, translatie en NMD kan de balans doen doorslaan naar celdood en immunogeniciteit, wat een basis vormt voor rationele combinatietherapieën.