Formation of a tumor-supportive microenvironment in chronic lymphocytic leukemia Addressing the reciprocal interactions in the CLL—T cell—macrophage triad

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) wordt gezien als een typische maligniteit die afhankelijk is van interacties met zogenaamde omstandercellen in het tumor micromilieu (TMM). Signalen die uitgaan van deze lokale omstandercellen voorzien CLL cellen met essentiële overlevings- en delingssignalen. Hoewel het bekend is dat overlevingseffecten uitgaande van T cellen vooral via CD40L plaatsvinden, zijn de effecten van macrofagen grotendeels onbekend. Het feit dat CLL cellen afhankelijk zijn van het micromilieu voor hun overleving, betekent echter dat deze signalen een startpunt zouden kunnen vormen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. In dit proefschrift hebben we daarom gekeken naar verschillende aspecten van CLL-T cel-macrofaag interacties. Met name hebben we de migratie van monocyten richting het TMM bekeken en de effecten van macrofagen op CLL cel overleving onderzocht. Wat betreft de migratie van monocyten, hebben we aangetoond dat CLL cellen uit zichzelf niet in staat zijn monocyten te rekruteren, maar dat ze dit wel kunnen nadat ze (CD40L) signalen van naburige T cellen hebben gekregen. De migratie van monocyten vindt vervolgens plaats via chemokine CCL2 dat de CLL cellen aanmaken. Met betrekking tot de overlevingssignalen van macrofagen, hebben we gevonden dat een chemokine uit de macrofagen die de CCR1 receptor op CLL cellen stimuleert, kan zorgen dat overlevingseiwit MCL-1 op translatieniveau wordt geïnduceerd na activatie van het PI3K-AKT-mTOR signaleringspad. Ook hebben we een directe rol voor eiwit APRIL uitgesloten. Als laatste hebben we op basis van de literatuur een overzicht gemaakt welke rol CLL cellen zelf hebben in het creëren van een ondersteunend micromilieu.